Fallout 2 действие переносится в сказочную пустыню юго-запада США, известную под названием Мохаве. Патрульная служба Pipboy (PSP) продолжает свою миссию по поиску особо опасного преступника Хэнка (Генри Кавилл), способного вызвать массовые разрушения. Команда PSP сформировалась вокруг Люси Белл (Эмилия Кларк), высококвалифицированного охотника за головами, и её помощника Гуля (Доминик Аллен), представителя расы мутантов. Объединённые общим желанием искоренить зло, они отправились в поездку по заброшенным городам и поселкам, собирая информацию о передвижениях Хэнка. Ключевое событие сезона происходит в городе Нью-Вегас, столице азартных игр и развлечений до Великой Войны. Сегодня Нью-Вегас превратился в очаг анархии и беззакония, контролируемый местными группами преступников и мятежников. В процессе охоты за Хэнком Люси и Гуль проводят исследования, изучая архивные записи корпорации «Volta-Tec», ведущей разработки передовых технологий до катастрофы. Корпорация занималась созданием искусственной ДНК, разработкой автономных роботов и манипуляцией людским сознанием. Исследовав лабораторные журналы и сохранившиеся образцы продукции, герои понимают, какую опасность представляют технологии «Volta-Tec». Между тем, братство Стали — организация военных ветеранов, контролирующая южные регионы, — внедряет систему подавления гражданских свобод. Недавно принятый в ряды братства рыцарь Максимус (Тоби Регбо) осознаёт, что власть и фанатизм наносят больший ущерб обществу, чем дикие мутации и техногенерируемые аномалии. Формируется альянс из разнородных сил: Люси, Гуль и Максимус совместно противостоят военным силам Братства, постепенно очищая регион от влияния корпораций и террористических организаций.